Zolpidem a ryzyko samobójstwa – nowe dowody w badaniu koreańskich naukowców

Czy zolpidem zwiększa ryzyko suicidogeniczności?

Stosowanie zolpidemu, jednego z najczęściej przepisywanych leków w leczeniu bezsenności u pacjentów psychiatrycznych, budzi coraz większe obawy związane z jego potencjalnym wpływem na zwiększenie ryzyka zachowań samobójczych. Mimo uznania skuteczności zolpidemu w szybkim i skutecznym wywoływaniu snu, liczne doniesienia naukowe wskazują na jego niepożądane skutki, takie jak zmęczenie, zaburzenia poznawcze, zwiększone ryzyko upadków oraz infekcji. Szczególne zaniepokojenie budzą jednak jego efekty psychiatryczne, a zwłaszcza potencjalny związek z suicidogenicznością – zjawiskiem o głębokich implikacjach klinicznych. Niedawne metaanalizy wykazały istotnie zwiększone ryzyko samobójstw, prób samobójczych oraz zgonów związanych z samobójstwem u osób stosujących zolpidem. Jednakże inne badania populacyjne sugerują, że istotna korelacja występuje jedynie przy długotrwałym stosowaniu przekraczającym 80 miesięcy, co wskazuje na złożoność tej zależności i konieczność dokładniejszej analizy.

Interpretacja tych wyników wymaga szczególnej ostrożności, zwłaszcza w kontekście częstego współwystępowania bezsenności i zaburzeń psychicznych. Dobrze udokumentowane czynniki psychiatryczne, takie jak nasilenie depresji i bezsenności, są znanymi predyktorami ryzyka samobójczego. Dodatkowo, parasomnie – znane skutki uboczne zolpidemu – zostały powiązane z zachowaniami autoagresywnymi. Dlatego uwzględnienie różnorodnych zmiennych psychiatrycznych jest kluczowe w badaniu związku między stosowaniem zolpidemu a tendencjami samobójczymi. W odpowiedzi na tę potrzebę, przeprowadzono badanie mające na celu ocenę, czy stosowanie zolpidemu jest niezależnie związane z suicidogenicznością po uwzględnieniu czynników zakłócających, w tym nasilenia objawów psychiatrycznych i czynników demograficznych. Szczególny nacisk położono na badanie tej zależności w populacji pacjentów psychiatrycznych, wśród których zolpidem jest powszechnie przepisywany.

Hipotezy badawcze były następujące: 1) pacjenci z bezsennością stosujący zolpidem będą wykazywać statystycznie istotnie wyższy poziom suicidogeniczności w porównaniu z osobami niestosującymi zolpidemu, oraz 2) nawet po uwzględnieniu różnic demograficznych i nasilenia objawów psychiatrycznych, grupa stosująca zolpidem będzie wykazywać statystycznie istotnie wyższy poziom suicidogeniczności.

Jakie metody badania posłużyły ocenie ryzyka?

W badaniu przeanalizowano dane medyczne 6193 pacjentów (średnia wieku 48,96 lat; 38,4% mężczyzn, 61,6% kobiet) leczonych w Oddziale Psychiatrii Samsung Medical Center w Seulu w Korei Południowej w latach 2018-2022. Do analizy włączono 3128 osób zgłaszających objawy bezsenności. Ocena objawów bezsenności obejmowała kompleksową ewaluację historii psychiatrycznej, badanie stanu psychicznego oraz testy psychologiczne. Zaburzenia depresyjne były diagnozowane przez licencjonowanych psychologów klinicznych za pomocą ustrukturyzowanych wywiadów klinicznych, z wykorzystaniem Mini International Neuropsychiatric Interview-Plus opartego na DSM-IV lub Structured Clinical Interview for DSM-5. Zbierano również dane dotyczące stosowania leków, w tym antydepresantów (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny i inne), leków przeciwlękowych (benzodiazepiny), leków przeciwpsychotycznych oraz stabilizatorów nastroju. Suicidogeniczność określano na podstawie obecności aktualnych myśli samobójczych, planów samobójczych lub przeszłych/obecnych prób samobójczych. Oceny suicidogeniczności dokonywało sześciu specjalistów zdrowia psychicznego, a niejasne przypadki były poddawane dalszej ocenie przez certyfikowanego psychiatrę. Badanie uzyskało zgodę Komisji Etycznej Samsung Medical Center (IRB No. 2020-11-107), która stanowiła zwolnienie z wymogu pisemnej świadomej zgody.

Wśród kohorty pacjentów z bezsennością, osoby z udokumentowanym stosowaniem zolpidemu w dokumentacji medycznej z zewnętrznych placówek lub historią recept na zolpidem zostały zakwalifikowane do grupy stosującej zolpidem. Nasilenie depresji oceniano za pomocą Skali Depresji Hamiltona (HAM-D), narzędzia administrowanego przez klinicystę, które ocenia objawy depresyjne doświadczane w ciągu poprzedniego tygodnia poprzez częściowo ustrukturyzowany wywiad. Wykorzystano koreańską wersję HAM-D, zaadaptowaną przez Yi i wsp. Skala 17-punktowa daje wynik całkowity w zakresie od 0 do 52, z wartością alfa Cronbacha wynoszącą 0,77 (95% przedział ufności [CI] 0,76–0,78) w tym badaniu, wskazującą na wiarygodną spójność wewnętrzną. Nasilenie bezsenności oceniano za pomocą pozycji 4, 5 i 6 HAM-D, które oceniają początkową, środkową i końcową bezsenność. Pozostałe pozycje (1–3 i 7–17) zsumowano, aby określić nasilenie depresji.

Czy dane potwierdzają związek zolpidemu z zachowaniami samobójczymi?

Różnice grupowe w rozkładach lub wartościach oceniano za pomocą testów chi-kwadrat i niezależnych testów t, a wyniki przedstawiono jako statystyki χ² lub t i odpowiadające im wartości p. Przeprowadzono analizę regresji logistycznej w celu zbadania związku między stosowaniem zolpidemu a suicidogenicznością, przy jednoczesnym uwzględnieniu potencjalnych czynników zakłócających. Wyniki analizy regresji przedstawiono z β (oszacowania), błędami standardowymi, wartościami z, ilorazem szans, 95% CI i wartościami p. Istotność statystyczną dla wszystkich analiz określono jako p<0,05. Dane analizowano za pomocą SPSS w wersji 29.0 (IBM Corp.).

Wśród analizowanej kohorty pacjentów z bezsennością, 364 osoby stosowały zolpidem. W porównaniu z 2764 osobami z grupy kontrolnej, które zgłaszały bezsenność, ale nie stosowały zolpidemu, użytkownicy zolpidemu częściej byli płci żeńskiej (69,8% vs 62,6%; p=0,009), byli starsi (średnia wieku 55,77 vs 48,60; p<0,001), oraz częściej pozostawali w związku małżeńskim (62,5% vs 47,1%; p<0,001). Wśród osób stosujących zolpidem zaobserwowano wyższą częstość jednoczesnego stosowania antydepresantów (58,5% vs 47,1%; p<0,001) lub leków przeciwlękowych (60,7% vs 46,9%; p<0,001). Ponadto, użytkownicy zolpidemu wykazywali większe nasilenie bezsenności, co odzwierciedlały wyższe wyniki w podskali bezsenności HAM-D (3,24 vs 2,75; p<0,001). Co istotne, nie zaobserwowano znaczących różnic między grupami pod względem statusu zawodowego, poziomu wykształcenia, stosowania leków przeciwpsychotycznych, stabilizatorów nastroju, diagnozy zaburzeń depresyjnych oraz nasilenia depresji. Porównania statystyczne przeprowadzono za pomocą testów chi-kwadrat lub niezależnych testów t, w zależności od potrzeb.

Jak wyjaśnić złożony wpływ zolpidemu na suicidogeniczność?

Analiza związku między stosowaniem zolpidemu a tendencjami samobójczymi wykazała, że użytkownicy zolpidemu charakteryzowali się wyższą częstością występowania tendencji samobójczych (44,8% vs 39,3%; p=0,046) oraz prób samobójczych (23,6% vs 17,4%; p=0,004). Nie zaobserwowano jednak statystycznie istotnych różnic w zakresie myśli samobójczych (40,1% vs 35,6%; p=0,095) czy planowania samobójczego (8,0% vs 7,6%; p=0,836). Aby dokładniej ocenić ten związek, przeprowadzono analizę regresji logistycznej, uwzględniając potencjalne czynniki zakłócające, takie jak płeć, wiek, stan cywilny, stosowanie antydepresantów i leków przeciwlękowych, nasilenie depresji oraz nasilenie bezsenności. Analiza ta wykazała, że stosowanie zolpidemu było istotnie związane ze zwiększonymi tendencjami samobójczymi (β=0,314, błąd standardowy=0,137, iloraz szans=1,368, 95% CI 1,05–1,79, p=0,022), myślami samobójczymi (β=0,326, błąd standardowy=0,138, iloraz szans=1,386, 95% CI 1,06–1,82, p=0,018) oraz próbami samobójczymi (β=0,379, błąd standardowy=0,157, iloraz szans=1,460, 95% CI 1,07–1,98, p=0,016). Nie stwierdzono istotnego związku między stosowaniem zolpidemu a planowaniem samobójczym, nawet po uwzględnieniu czynników zakłócających (β=0,207, błąd standardowy=0,227, iloraz szans=1,231, 95% CI 0,79–1,92, p=0,360).

Szczególnie interesujący jest brak statystycznie istotnej różnicy w nasileniu depresji między grupą stosującą zolpidem a grupą kontrolną, co podkreśla znaczący związek myśli samobójczych ze stosowaniem zolpidemu. Wcześniejsze badania wskazywały, że bezsenność może wpływać na suicidogeniczność niezależnie od depresji. Niniejsze badanie wyodrębnia te czynniki i stosuje odpowiednie korekty statystyczne. Choć wykazano, że stosowanie zolpidemu poprawia sen, nie łagodzi ono objawów lęku czy depresji. Co więcej, stosowanie zolpidemu wiązano z upośledzeniem funkcji poznawczych oraz regulacji emocjonalnej. Te połączone efekty mogą przyczyniać się do obserwowanego związku między stosowaniem zolpidemu a myślami samobójczymi, niezależnie od nasilenia depresji, co jest zgodne z wnioskami z wcześniejszych metaanaliz.

Mimo że grupa stosująca zolpidem wykazywała wyższy poziom myśli samobójczych, nie wiązało się to ze zwiększonym planowaniem samobójczym, lecz raczej z próbami samobójczymi. Najnowsze dowody sugerują, że stosowanie zolpidemu wiąże się z podwyższonym ryzykiem prób samobójczych w krótkim okresie, natomiast nie zaobserwowano istotnego związku z próbami samobójczymi podczas długotrwałego stosowania. Ostre ryzyko samobójcze związane z zolpidemem i jego skutkami ubocznymi, takimi jak parasomnie związane z kompulsywnym nocnym jedzeniem i pragnieniami, rodzi pytania o jego potencjalny związek z impulsywnością. Chociaż definitywny związek między zolpidemem a impulsywnością nie został jeszcze ustalony, serie przypadków zgłaszały incydenty sugerujące takie powiązanie. Ten kontekst może wyjaśniać, dlaczego zolpidem jest związany raczej z próbami samobójczymi niż z planowaniem samobójczym, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami łączącymi zolpidem z zachowaniami samobójczymi.

Warto podkreślić, że istotność statystyczna związku między stosowaniem zolpidemu a suicidogenicznością znacznie wzrosła po uwzględnieniu bezsenności, stosowania antydepresantów, leków przeciwlękowych oraz nasilenia depresji. Na przykład, wartości p poprawiły się dla tendencji samobójczych (z p=0,046 do p=0,022), myśli samobójczych (z p=0,095 do p=0,018) i planowania samobójczego (z p=0,836 do p=0,360). Ustalenie to sugeruje, że współwystępujące zaburzenia psychiatryczne, takie jak depresja, lęk i bezsenność, mogą maskować związek między stosowaniem zolpidemu a suicidogenicznością. Ponieważ zolpidem może być częściej przepisywany pacjentom z łagodniejszą depresją i niższym ryzykiem samobójczym, jego związek z suicidogenicznością może być mniej widoczny w warunkach klinicznych. Jednak niniejsze badanie podkreśla, że związek między stosowaniem zolpidemu a suicidogenicznością staje się bardziej widoczny wśród pacjentów psychiatrycznych z porównywalnym poziomem bezsenności lub depresji. Co więcej, biorąc pod uwagę, że związek między stosowaniem zolpidemu a suicidogenicznością utrzymuje się nawet po uwzględnieniu stosowania antydepresantów i leków przeciwlękowych – i uwzględniając częste współprzepisywanie tych leków – zalecana jest ostrożność przy przepisywaniu zolpidemu pacjentom z zaburzeniami nastroju.

Główną zaletą tego badania jest wykorzystanie danych zebranych bezpośrednio z populacji pacjentów, co umożliwiło uwzględnienie w analizie klinicznie istotnych zmiennych, takich jak nasilenie depresji i bezsenności. Ta metodologia zwiększa zastosowanie wyników w rzeczywistych warunkach klinicznych, szczególnie u pacjentów z bezsennością i depresją, którym rutynowo przepisuje się zolpidem. Mimo zalet tego badania, należy uznać kilka ograniczeń, które mogą ograniczać możliwość uogólnienia i interpretacji wyników. Po pierwsze, wykorzystanie danych szpitalnych, retrospektywnej dokumentacji medycznej ogranicza możliwość ustalenia wyraźnego czasowego lub przyczynowego związku między stosowaniem zolpidemu a suicidogenicznością. Po drugie, brak szczegółowych informacji dotyczących dawkowania, czasu trwania i skumulowanej ekspozycji na zolpidem wyklucza bardziej zniuansowaną analizę efektów zależnych od dawki czy długoterminowych wyników. Ponadto, chociaż dostępne były podstawowe dane kliniczne, brak standaryzowanych procedur diagnostyki psychiatrycznej i ustrukturyzowanych ocen psychologicznych – takich jak zwalidowane wywiady diagnostyczne czy kompleksowe testy psychometryczne – ogranicza możliwość kontrolowania podstawowych współchorobowości psychiatrycznych i profili objawów, które mogą wpływać zarówno na stosowanie zolpidemu, jak i na suicidogeniczność. Te ograniczenia metodologiczne należy starannie rozważyć przy interpretacji wniosków z badania.

Podsumowując, badanie to sugeruje, że stosowanie zolpidemu u pacjentów z bezsennością może być związane ze zwiększoną suicidogenicznością, nawet po uwzględnieniu nasilenia depresji i bezsenności, co odzwierciedla wyższy wskaźnik myśli samobójczych i prób samobójczych. Biorąc pod uwagę powszechne stosowanie zolpidemu w leczeniu bezsenności, konieczne jest monitorowanie pacjentów pod kątem suicidogeniczności podczas leczenia. Klinicyści powinni starannie rozważyć profil korzyści i ryzyka zolpidemu oraz indywidualne cechy pacjenta przy przepisywaniu tego leku. Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia tych ustaleń w podobnych populacjach, ze szczególnym uwzględnieniem czasu trwania leczenia i skumulowanej dawki zolpidemu.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie na grupie 6193 pacjentów psychiatrycznych w Korei Południowej wykazało istotny związek między stosowaniem zolpidemu a zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Wśród 3128 osób z bezsennością, 364 pacjentów przyjmujących zolpidem wykazywało wyższą częstość występowania tendencji samobójczych (44,8%) i prób samobójczych (23,6%) w porównaniu z grupą kontrolną. Szczególnie znaczące jest utrzymywanie się tego związku nawet po uwzględnieniu czynników takich jak depresja, bezsenność czy stosowanie innych leków psychiatrycznych. Badanie wykazało, że zolpidem może zwiększać ryzyko zachowań samobójczych niezależnie od nasilenia depresji, co sugeruje konieczność szczególnej ostrożności przy jego przepisywaniu i dokładnego monitorowania pacjentów podczas terapii. Wyniki wskazują na potrzebę starannego rozważenia profilu korzyści i ryzyka przy stosowaniu zolpidemu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi.